Combivir 18

+

Combivir est indiqué dans le traitement par association d'antirétroviraux pour le traitement du virus d'immunodéficience humaine (VIH) (voir rubrique 4.2). 4.2 Posologie et mode d'administration Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH. Combivir peut être administré avec ou sans nourriture. Afin d'assurer l'administration de la dose entière, la tablette (s) devrait idéalement être avalé sans écraser. Pour les patients qui sont incapables d'avaler des comprimés, les comprimés peuvent être écrasés et ajoutés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou liquide, qui doit être consommée immédiatement (voir rubrique 5.2). Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg: la dose recommandée de Combivir est un comprimé deux fois par jour. Les enfants pesant entre 21 kg et 30 kg: la dose orale recommandée de Combivir est un demi-comprimé le matin et un comprimé entier le soir. Les enfants pesant de 14 kg à 21 kg: la dose orale recommandée de Combivir est un demi-comprimé deux fois par jour. Le schéma posologique pour les patients pédiatriques pesant 14-30 kg est principalement basé sur la modélisation pharmacocinétique et étayée par des données provenant d'études cliniques utilisant l'individu composants lamivudine et la zidovudine. Une surexposition pharmacocinétique de la zidovudine peut se produire, par conséquent, une surveillance étroite de la sécurité est justifiée chez ces patients. Si l'intolérance gastro-intestinale se produit chez les patients pesant 21-30 kg, un programme de dosage alternatif avec un demi-comprimé trois fois par jour peut être appliqué dans le but d'améliorer la tolérabilité. Les comprimés de Combivir ne doivent pas être utilisés pour les enfants pesant moins de 14 kg, car les doses ne peuvent être ajustées de manière appropriée pour le poids de l'enfant. Chez ces patients, la lamivudine et la zidovudine doivent être considérés comme des formulations séparées selon les recommandations posologiques prescrites pour ces produits. Pour ces patients et pour les patients, qui sont incapables d'avaler des comprimés, des solutions orales de lamivudine et la zidovudine sont disponibles. Pour les situations où l'arrêt du traitement avec l'une des substances actives de Combivir, ou la réduction de la dose est nécessaire préparations séparées de lamivudine et la zidovudine sont disponibles en comprimés / capsules et la solution orale. Insuffisance rénale: lamivudine et la zidovudine concentrations sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale due à une diminution de la clairance. Par conséquent, comme l'ajustement de la posologie de ces peut être nécessaire, il est recommandé que les préparations séparées de lamivudine et zidovudine être administré aux patients ayant une fonction rénale réduite (clairance de la créatinine de 50 ml / min). Les médecins doivent consulter les informations de prescription individuelle pour ces médicaments. Insuffisance hépatique: Les données limitées chez les patients atteints de cirrhose suggèrent qu'une accumulation de zidovudine peut survenir chez les patients présentant une insuffisance hépatique à cause de diminution de la glucuronidation. Les données obtenues chez les patients avec modéré à sévère montrent une insuffisance hépatique que la lamivudine pharmacocinétique ne sont pas significativement affectées par le dysfonctionnement hépatique. Cependant, comme des ajustements de dosage pour zidovudine peut être nécessaire, il est recommandé que les préparations séparées de lamivudine et zidovudine être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les médecins doivent consulter les informations de prescription individuelle pour ces médicaments. Les ajustements posologiques chez les patients présentant des effets indésirables hématologiques: ajustement de la posologie de la zidovudine peut être nécessaire si le taux d'hémoglobine tombe en dessous de 9 g / dl ou 5,59 mmol / l ou le nombre de neutrophiles tombe en dessous de 1,0 x 10 9 / l (voir sections 4.3 et 4.4) . Comme ajustement de la posologie de Combivir est pas possible, des préparations distinctes de zidovudine et lamivudine doivent être utilisés. Les médecins doivent consulter les informations de prescription individuelle pour ces médicaments. Posologie chez les personnes âgées: Aucune donnée spécifique sont disponibles, mais une attention particulière est recommandée chez ce groupe d'âge en raison de changements d'âge associés tels que la diminution de la fonction rénale et la modification des paramètres hématologiques. Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la section 6.1. La zidovudine est contre-indiqué chez les patients ayant anormalement bas de neutrophiles (7,5 g / dl ou 4,65 mmol / l). Combivir est donc contre-indiquée chez ces patients (voir rubrique 4.4). 4.4 Mises en garde et précautions particulières d'emploi Bien que la suppression virale efficace avec la thérapie antirétrovirale a été prouvée pour réduire sensiblement le risque de transmission sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclue. Précautions pour prévenir la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales. Les mises en garde spéciales et précautions pertinentes à la fois lamivudine et la zidovudine sont inclus dans cette section. Il n'y a pas de précautions et avertissements supplémentaires applicables à la combinaison Combivir. Il est recommandé que les préparations séparées de lamivudine et zidovudine doit être administré dans les cas où l'ajustement posologique est nécessaire (voir rubrique 4.2). Dans ces cas, le médecin doit se référer à l'information posologique individuelle de ces médicaments. L'utilisation concomitante de stavudine avec la zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5). Les infections opportunistes: Les patients recevant Combivir ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Par conséquent, les patients doivent rester sous observation clinique par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection à VIH. Effets indésirables hématologiques: Anémie, neutropénie et leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie) peuvent être prévus sur les patients recevant zidovudine. Ceux-ci se sont produits plus fréquemment à des doses plus élevées de zidovudine (1200-1500 mg / jour) et chez les patients ayant une mauvaise réserve de moelle osseuse avant le traitement, en particulier avec la maladie VIH avancée. Les paramètres hématologiques doivent donc être soigneusement surveillés (voir rubrique 4.3) chez les patients recevant Combivir. Ces effets hématologiques ne sont généralement pas observés avant quatre à six semaines. Pour les patients ayant une maladie avancée VIH symptomatique, il est généralement recommandé que les tests sanguins sont effectués au moins toutes les deux semaines pour les trois premiers mois de traitement et au moins une fois par mois. Chez les patients ayant une maladie précoce du VIH réactions indésirables hématologiques sont rares. En fonction de l'état général du patient, des tests sanguins peuvent être effectués moins fréquemment, par exemple tous les un à trois mois. En outre ajustement posologique de la zidovudine peut être nécessaire si une anémie sévère ou de myélosuppression se produit pendant le traitement avec Combivir, ou chez les patients présentant une atteinte de la moelle osseuse pré-existante, par exemple hémoglobine 1,0 x 10 9 / l (voir rubrique 4.2). Comme ajustement de la posologie de Combivir est pas possible préparations distinctes de zidovudine et lamivudine doivent être utilisés. Les médecins doivent consulter les informations de prescription individuelle pour ces médicaments. Pancréatite: Des cas de pancréatite ont été observés chez les patients traités par la lamivudine et la zidovudine. Cependant, il ne sait pas si ces cas étaient dus au traitement antirétroviral ou à la maladie sous-jacente du VIH. Le traitement par Combivir doit être arrêté immédiatement si des signes cliniques, des symptômes ou des anomalies biologiques évocateurs de pancréatite. Acidose lactique: L'acidose lactique généralement associée à la stéatose hépatomégalie et hépatique a été rapportée avec l'utilisation de zidovudine. Les premiers symptômes (hyperlactatémie symptomatique) incluent des symptômes bénins digestifs (nausées, vomissements et douleurs abdominales) malaise non spécifique, la perte d'appétit, perte de poids, des symptômes respiratoires (rapide et / respiration ou profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris la faiblesse du moteur). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale. acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs mois de traitement. Le traitement par zidovudine doit être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique / lactique, d'hépatomégalie progressive ou d'élévation rapide des transaminases. La prudence est recommandée lors de l'administration de zidovudine à tout patient (en particulier les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus pour les maladies du foie et de la stéatose hépatique (y compris certains médicaments et de l'alcool). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par interféron alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés. Les patients à risque élevé devront être suivis de près. dysfonction mitochondriale après une exposition in utero: nucléosidiques et les analogues nucléotidiques peuvent influer sur la fonction mitochondriale à un degré variable, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Il y a eu des rapports de dysfonctionnement mitochondrial chez les nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou post-natale à des analogues nucléosidiques ceux-ci ont un traitement principalement concernés par les régimes contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoire. troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Que de tels troubles neurologiques sont transitoires ou permanentes est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en considération pour tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, qui présente des résultats cliniques graves d'étiologie inconnue conclusions particulièrement neurologiques. Ces résultats ne sont pas les recommandations actuelles nationales à utiliser un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH. Lipoatrophie: Le traitement par zidovudine a été associée à une perte de graisse sous-cutanée, qui a été lié à la toxicité mitochondriale. L'incidence et la gravité de la lipoatrophie sont liés à l'exposition cumulative. Cette perte de graisse, ce qui est le plus évident dans le visage, les membres et les fesses, peut ne pas être réversible lors du passage à un régime sans zidovudine. Les patients doivent être régulièrement évalués pour des signes de lipoatrophie au cours du traitement avec la zidovudine et les produits contenant zidovudine (Combivir et Trizivir). Le traitement doit être mis à un régime de remplacement en cas de suspicion de développement de la lipoatrophie. paramètres de poids et métaboliques: une augmentation de poids et des taux de lipides sanguins et le glucose peut se produire lors d'un traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être en partie liées à la lutte contre les maladies et le style de vie. Pour les lipides, il est dans certains cas, la preuve d'un effet de traitement, tandis que pour le gain de poids, il n'y a pas de preuves solides concernant ce à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et référence de glucose est faite aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être gérées de manière cliniquement appropriée. Syndrome Immunitaire: Chez les patients présentant un déficit immunitaire sévère infectées par le VIH au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, ces réactions ont été observées au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du CART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, généralisées et / ou les infections mycobactériennes focaux, et la pneumonie à Pneumocystis carinii (anciennement connu sous le pneumocystose). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement instauré si nécessaire. Maladies auto-immunes (comme la maladie de Graves) ont également été signalés à se produire dans le cadre de la réactivation immunitaire cependant, le temps rapporté d'apparition est plus variable et ces événements peut se produire plusieurs mois après le début du traitement. Maladie du foie: Si lamivudine est utilisé en association pour le traitement du VIH et du VHB, des informations supplémentaires relatives à l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'infection par l'hépatite B est disponible dans le Zeffix SmPC. L'innocuité et l'efficacité de la zidovudine n'a pas été établie chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents. Les patients atteints d'hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux sont à un risque accru d'événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B ou C, s'il vous plaît se référer également aux informations de produits en cause pour ces médicaments. Si Combivir est arrêté chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, la surveillance périodique des deux tests et des marqueurs de la réplication du VHB pendant 4 mois la fonction hépatique est recommandée, car le retrait de la lamivudine peut entraîner une exacerbation aiguë de l'hépatite. Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique pré-existante, y compris une hépatite chronique active, ont une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement par association d'antirétroviraux, et devraient être contrôlés selon la pratique standard. S'il existe des preuves d'aggravation de la maladie du foie chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé. Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C: L'utilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.5). Ostéonécrose. Bien que l'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients atteints du VIH-maladie avancée et / ou de l'exposition à long terme à la thérapie antirétrovirale combinée (CHARIOT). devraient être conseillé aux patients de consulter un médecin si elles éprouvent des douleurs et la douleur, la raideur articulaire ou des difficultés dans le mouvement. Combivir ne doit pas être pris avec d'autres médicaments contenant de la lamivudine ou de médicaments produits contenant de l'emtricitabine. La combinaison de lamivudine avec cladribine est déconseillée (voir rubrique 4.5). 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Combivir contient lamivudine et la zidovudine, donc des interactions identifiées pour ces sont individuellement pertinents pour Combivir. Des études cliniques ont montré qu'il n'y a pas d'interactions cliniquement significatives entre la lamivudine et la zidovudine. Zidovudine est principalement métabolisé par les enzymes UGT co-administration d'inducteurs ou inhibiteurs des enzymes UGT pourrait modifier l'exposition de zidovudine. Lamivudine est effacé rénalement. sécrétion rénale active de lamivudine dans l'urine est médiée par les transporteurs de cations organiques (PTOM) co-administration de lamivudine avec des inhibiteurs des PTOM ou des médicaments néphrotoxiques peuvent augmenter l'exposition à la lamivudine. Lamivudine et zidovudine ne sont pas significativement métabolisée par le cytochrome P 450 enzymes (tels que CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et ils n'inhibent ou induisent ce système enzymatique. Par conséquent, il y a peu de potentiel d'interactions avec les inhibiteurs de protéase antirétroviraux, les non-nucléosides et d'autres médicaments métabolisés par les principaux P 450 enzymes. Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte. La liste ci-dessous ne doit pas être considérée comme exhaustive mais représente des classes étudiées. Médicaments par Therapeutic Area géométrique signifie le changement () Zidovudine AUC 106 Abréviations: CL / Fapparent orale Exacerbation de la clairance de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lors de la zidovudine fait partie du schéma thérapeutique utilisé pour traiter le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine avec la zidovudine est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (voir rubrique 4.4). Il faudrait envisager de remplacer la zidovudine dans une combinaison ARV si cela est déjà établi. Cela serait particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus de la zidovudine induite par l'anémie. Un traitement concomitant, particulièrement aigu, avec des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (par exemple systémique pentamidine, la dapsone, la pyriméthamine, co-trimoxazole, l'amphotéricine, la flucytosine, le ganciclovir, l'interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peuvent également augmenter le risque de réactions indésirables aux zidovudine. Si un traitement concomitant par Combivir et l'un de ces médicaments est nécessaire alors des précautions supplémentaires doivent être prises dans le suivi de la fonction rénale et les paramètres hématologiques et, si nécessaire, la dose d'un ou plusieurs agents devrait être réduite. Des données limitées provenant d'essais cliniques n'indiquent un risque significativement accru de réactions indésirables à la zidovudine avec cotrimoxazole (voir les informations d'interaction ci-dessus relatives à la lamivudine et co-trimoxazole), pentamidine en aérosol, la pyriméthamine et l'aciclovir aux doses utilisées dans la prophylaxie. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement En règle générale, au moment de décider d'utiliser des agents antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent pour réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données sur les animaux, ainsi que l'expérience clinique les femmes enceintes doivent être prises en compte. Dans le cas présent, l'utilisation chez les femmes enceintes de la zidovudine, avec un traitement ultérieur des nouveau-nés, a été montré pour réduire le taux de transmission materno-fœtale du VIH. Une grande quantité de données sur les femmes enceintes prenant lamivudine ou zidovudine indiquer aucune toxicité malformative (plus de 3000 résultats de la première exposition de trimestre chaque, dont plus de 2000 résultats impliqués exposition à la fois la lamivudine et zidovudine). Le risque malformatif est peu probable chez l'homme en fonction de la grande quantité de données mentionnée. Les ingrédients actifs de Combivir peuvent inhiber la réplication de l'ADN cellulaire et la zidovudine a été montré pour être cancérogène transplacentaire dans une étude animale (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Pour les patients co-infectés par l'hépatite qui sont traités par la lamivudine contenant des médicaments tels que Combivir et ensuite devenir enceinte, il faudrait envisager la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine. dysfonction mitochondriale: analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont été démontrés in vitro et in vivo pour provoquer un degré variable de dommages mitochondriaux. Il y a eu des rapports de dysfonctionnement mitochondrial chez les nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4). La lamivudine et la zidovudine sont excrétés dans le lait maternel à des concentrations similaires à celles trouvées dans le sérum. Sur la base de plus de 200 paires mère / enfant traités pour le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités de mères traitées pour le VIH sont très faibles (4 concentrations sériques maternels) et diminuent progressivement à des niveaux indétectables lorsque les nourrissons allaités au sein atteignent 24 semaines d'âge. Il n'y a pas de données disponibles sur l'innocuité de la lamivudine lorsqu'il est administré aux bébés âgés de moins de trois mois. Après administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine aux femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était similaire dans le lait humain et du sérum. Il est recommandé que les mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs nourrissons en toutes circonstances afin d'éviter la transmission du VIH. Ni zidovudine ni lamivudine ont montré des preuves de troubles de la fertilité dans les études chez les rats mâles et femelles. Il n'y a pas de données sur leur incidence sur la fertilité femelle humaine. Chez les hommes zidovudine n'a pas été démontré d'affecter le nombre de spermatozoïdes, la morphologie ou la motilité. 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. 4.8 Effets indésirables Les effets indésirables ont été rapportés durant le traitement de la maladie du VIH avec la lamivudine et la zidovudine séparément ou en combinaison. Pour beaucoup de ces événements, il est difficile de savoir si elles sont liées à la lamivudine, zidovudine, la large gamme de médicaments utilisés dans le traitement de la maladie du VIH, ou à la suite du processus de la maladie sous-jacente. Combivir contient comme lamivudine et la zidovudine, le type et la gravité des effets indésirables associés à chacun des composés peut être prévu. Il n'y a aucune preuve de toxicité ajoutée après l'administration simultanée des deux composés. Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie sévère et la stéatose hépatique, ont été rapportés avec l'utilisation de la zidovudine (voir rubrique 4.4). Le traitement par zidovudine a été associée à la perte de graisse sous-cutanée qui est le plus évident dans le visage, les membres et les fesses. Les patients recevant Combivir doivent être fréquemment examinés et interrogés pour des signes de lipoatrophie. Quand un tel développement est trouvé, le traitement par Combivir ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4). Poids et niveaux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4) Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Maladies auto-immunes (comme la maladie de Graves) ont également été signalés à se produire dans le cadre de la réactivation immunitaire cependant, le temps rapporté d'apparition est plus variable et ces événements peut se produire plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4). Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque connus, la maladie VIH avancée ou de l'exposition à long terme à la thérapie antirétrovirale combinée (CART). La fréquence de ce phénomène est inconnue (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont listés ci-dessous par système de corps, classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très fréquent (1 / 10.000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Affections hématologiques et du système lymphatique Peu fréquent: neutropénie et l'anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie Très rare: rouge du métabolisme aplasie cellulaire et de la nutrition pure Très rare: acidose lactique Troubles du système nerveux Fréquents: céphalées, insomnie Très rare: neuropathie périphérique (ou paresthésies) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales fréquent: toux, symptômes nasaux fréquent: Nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhée Rare: Pancréatite, élévation de l'amylase sérique Peu fréquent: élévation transitoire des enzymes hépatiques troubles (AST, ALT) peau et du tissu sous-cutané commun : Rash, alopécie troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquent: arthralgie, troubles musculaires troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent: fatigue, malaise, fièvre Le profil défavorable de réactions semble similaire pour les adultes et les adolescents. Les réactions indésirables les plus graves sont l'anémie (qui peut nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ceux-ci sont survenus plus fréquemment à des doses plus élevées (1200-1500 mg / jour) et chez les patients atteints de la maladie VIH avancée (surtout quand il est pauvre réserve de moelle osseuse avant le traitement), et en particulier chez les patients présentant les numérations cellulaires CD4 inférieur à 100 / mm 3 (voir rubrique 4.4). L'incidence des neutropénies a également augmenté chez les patients dont le nombre de neutrophiles, le taux d'hémoglobine et de sérum de vitamine B 12 niveaux étaient faibles au début du traitement par la zidovudine. Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont listés ci-dessous par système de corps, classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très fréquent (1 / 10.000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent: Anémie, neutropénie et leucopénie Peu fréquent: thrombopénie et pancytopénie (avec hypoplasie médullaire) Rare: Pur aplasie des globules rouges Très rare: aplasique Anémie Troubles du métabolisme et de la nutrition Rare: acidose lactique en l'absence d'hypoxémie, anorexie Rare: les troubles anxieux et la dépression du système nerveux Très fréquent: céphalées Rare: insomnie, paresthésie, somnolence, perte de l'acuité mentale, convulsions Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent: Nausées Fréquent. Vomissements, douleurs abdominales et la diarrhée Rare: muqueuse buccale pigmentation, altération du goût et de la dyspepsie. Pancréatite commune. les taux sanguins surélevées d'enzymes hépatiques et Rare bilirubine: troubles du foie tels que hépatomégalie grave avec stéatose Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés Peu fréquents: rash et prurit Rare: Nail et pigmentation de la peau, de l'urticaire et la transpiration Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif Troubles rénaux et urinaires Rares: urinaire la fréquence de reproduction et troubles du sein troubles généraux et anomalies au site d'administration Peu fréquent. Fièvre, douleur généralisée et asthénie Rare: Frissons, douleur thoracique et le syndrome grippal Les données disponibles à partir de deux études contrôlées par placebo et l'étiquette ouverte indiquent que l'incidence des nausées et d'autres fréquemment rapporté des effets indésirables cliniques diminue régulièrement au fil du temps lors de la première quelques semaines de traitement avec la zidovudine. La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via: le Yellow Card Scheme à: www. mhra. gov. uk/yellowcard HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2 Tél: 353 1 6764971 Fax: 353 1 6762517. Site Web: www. hpra. ie E-mail: medsafetyhpra. ie L'expérience est limitée en cas de surdosage avec Combivir. Aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu avec la zidovudine ou à la lamivudine en dehors de ceux qui sont énumérés comme des effets indésirables. Aucun décès n'a eu lieu, et tous les patients se sont rétablis. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé pour preuve de toxicité (voir rubrique 4.8), et le traitement symptomatique est nécessaire. La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être utilisé dans le traitement du surdosage, même si cela n'a pas été étudié. Hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent avoir un effet limité sur l'élimination de la zidovudine, mais d'améliorer l'élimination du métabolite glucuronide. Pour plus de détails les médecins doivent consulter la personne prescrire des renseignements pour la lamivudine et la zidovudine. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: antiviraux pour le traitement des infections à VIH, combinaisons, Code ATC: J05AR01 Lamivudine et zidovudine sont des analogues nucléosidiques qui ont une activité contre le VIH. En outre, la lamivudine a une activité contre le virus de l'hépatite B (VHB). Les deux médicaments sont métabolisés intracellulairement à leurs fractions actives, lamivudine 5-triphosphate (TP) et zidovudine 5-TP respectivement. Leurs principaux modes d'action sont les terminateurs de chaîne de transcription inverse virale. Lamivudine-TP et zidovudine-TP ont une activité inhibitrice sélective contre le VIH-1 et VIH-2 dans la réplication lamivudine in vitro est également actif contre des isolats cliniques résistantes à la zidovudine du VIH. Aucun effet antagoniste in vitro ont été observés avec la lamivudine et d'autres antirétroviraux (agents testés: abacavir, didanosine et névirapine). Aucun effet antagoniste in vitro ont été observés avec la zidovudine et d'autres antirétroviraux (agents testés: l'abacavir, la didanosine et l'interféron-alpha). VIH-1 résistance à la lamivudine implique le développement d'un changement d'acides aminés M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale (RT). Cette variante se pose à la fois in vitro et in HIV-1 chez les patients infectés traités avec la thérapie antirétrovirale contenant de la lamivudine. mutants M184V montrent une importante sensibilité réduite à la lamivudine et montrent une diminution de la capacité réplicative virale in vitro. Les études in vitro indiquent que les isolats de virus résistantes à la zidovudine peuvent devenir zidovudine sensibles quand ils acquièrent simultanément la résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats reste cependant pas bien définie. Les données in vitro ont tendance à penser que la poursuite de la lamivudine dans le régime anti-rétroviral malgré le développement de M184V peut fournir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement par remise en forme virale avec facultés affaiblies). La pertinence clinique de ces résultats n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et excluent toute conclusion fiable sur le terrain. Dans tous les cas, l'initiation de sensibles INTI doit toujours être préférable au maintien du traitement par la lamivudine. Par conséquent, le maintien de la thérapie lamivudine malgré l'émergence de la mutation M184V ne devrait être envisagée dans les cas où aucun autre INTI actif sont disponibles résistance croisée conférée par le M184V RT est limitée dans la classe des inhibiteurs nucléosidiques d'agents antirétroviraux. Zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale contre résistant à la lamivudine VIH-1. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale contre résistant à la lamivudine VIH-1, seule la mutation M184V. Le mutant M184V RT montre une la signification clinique de ces résultats est inconnue. Dans les tests de sensibilité in vitro n'a pas été normalisée et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques. Lamivudine présente une faible cytotoxicité de lymphocytes du sang périphérique, des lignées de cellules de lymphocytes et de monocytes-macrophages établies et à une variété de cellules souches de moelle osseuse in vitro. Résistance aux analogues de la thymidine (dont zidovudine est un) est bien caractérisée et est conférée par l'accumulation progressive de jusqu'à six mutations spécifiques dans la transcriptase inverse du VIH au niveau des codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219. Les virus acquérir une résistance phénotypique à des analogues de la thymidine par la combinaison des mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins quatre des six mutations. Ces mutations analogues de la thymidine seule ne provoquent pas de haut niveau de résistance croisée à l'un des autres nucléosides, ce qui permet l'utilisation ultérieure de l'un des autres inhibiteurs de la transcriptase inverse approuvés. Deux modèles de mutations de résistance à plusieurs médicaments, le premier caractérisé par des mutations dans la transcriptase inverse du VIH au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 et la seconde impliquant une mutation T69S plus une paire insert 6 de base à la même position, le résultat la résistance à l'AZT phénotypiques, ainsi que l'autre NRTI approuvé. Chacune de ces deux modèles de mutations de résistance à plusieurs limite considérablement les options thérapeutiques futures. Dans les essais cliniques, la lamivudine en combinaison avec de la zidovudine a été montré pour réduire le VIH-1 charge virale et augmenter la numération des CD4. les données de point final cliniques indiquent que la lamivudine en combinaison avec de la zidovudine, se traduit par une réduction significative du risque de progression de la maladie et de mortalité. Lamivudine et zidovudine ont été largement utilisés en tant que composants de la thérapie antirétrovirale combinée avec d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou différentes classes (IP, les inhibiteurs de la transcriptase inverse non nucléosidiques). traitement antirétroviral contenant de la lamivudine de drogues multiples a été montré pour être efficace chez les patients antiretrovirally naïfs, ainsi que chez les patients présentant des virus contenant les mutations M184V. Des études cliniques ont montré que la lamivudine plus zidovudine retarde l'émergence d'isolats résistants à la zidovudine chez les personnes sans traitement antirétroviral préalable. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients